P-glycoprotéine
La P-glycoprotéine (P-gp, MDR1) est un transporteur d'efflux actif primaire avec un poids moléculaire de 170 kDa, appartenant à la superfamille ABC et composé de 1280 acides aminés. La P-gp est le produit du -gène (anciennement:). P est pour, ABC est pour.
Apparition
La glycoprotéine P se trouve sur divers tissus du corps humain. Il est localisé au niveau de la membrane apicale des cellules:
- Petit et gros intestin (entérocytes): retour dans la lumière intestinale.
- Foie (membrane canaliculaire): transport dans le vésicule biliaire.
- sanguins-cerveau barrière, placenta, barrière hémato-testiculaire: fonction de barrière.
- Rein (tubule proximal): élimination dans l'urine.
Fonction
Les substrats pénètrent dans la protéine depuis la partie interne de la bicouche lipidique via des ouvertures. P-gp transporte ses substrats de manière unidirectionnelle et contre le concentration gradient hors de la membrane cellulaire avec la consommation d'ATP. La P-gp constitue une barrière de transport pour de nombreuses substances, en particulier les xénobiotiques (substances étrangères à l'organisme) et les agents pharmaceutiques. Il joue un rôle dans désintoxication, protégeant le corps et les organes sensibles des substances indésirables en empêchant leur absorption ou leur excrétion active dans bile ou l'urine.
En thérapie anticancéreuse
La glycoprotéine P a été découverte à l'origine dans des cellules CHO multirésistantes aux médicaments en 1976 (Juliano, Ling, 1976). La P-gp est un facteur impliqué dans le développement de ce qu'on appelle (MDR), qui est le développement de la résistance croisée des tumeurs à des cytostatiques mécanistiquement et structurellement différentes médicaments. En conséquence, anticancer médicaments n'atteignent pas leur site d'action à l'intérieur de la cellule et restent inefficaces.
Substrats P-gp
La glycoprotéine P a une spécificité de substrat exceptionnellement large. Il transporte des centaines de substances majoritairement hydrophobes avec des poids moléculaires allant de 330 à 4000 Da. Ceux-ci incluent, par exemple (sélection):
| Antidiarrhéique : | Le lopéramide |
| Antihelminthiques: | L'ivermectine |
| Antihistaminiques: | Bilastine |
| Antithrombotiques: | Le dabigatran |
| Bêtabloquants: | Talinolol, céliprolol |
| Bloqueurs de canaux calciques: | Diltiazem, vérapamil |
| Glucocorticoïdes: | Dexaméthasone |
| Glycosides cardiaques: | Digoxine |
| Inhibiteurs de la protéase du VIH: | L'indinavir, ritonavir, saquinavir. |
| Immunosuppresseurs: | Ciclosporine, Tacrolimus. |
| Neuroleptiques: | Acépromazine |
| Procinétique : | La dompéridone |
| Sétrone : | Ondansetron |
| Statines: | L'atorvastatine |
| Médicaments cytostatiques: | Colchicine, doxorubicine, étoposide, méthotrexate, paclitaxel (Taxol), vinblastine, vincristine |
Digoxine est un exemple bien étudié et est pertinent en raison de sa gamme thérapeutique étroite. De nombreux substrats de la P-gp sont également métabolisés simultanément par l'enzyme CYP3A4. Ainsi, le médicaments sont en outre soumis à une barrière métabolique.
Interactions avec des médicaments
Il existe de nombreuses preuves que la P-gp exerce une influence importante sur la pharmacocinétique de ses substrats. Par conséquent, drogue-drogue interactions sont possibles, notamment par inhibition ou induction de la P-gp. Inhibiteurs de la P-gp: les agents qui inhibent la glycoprotéine P peuvent augmenter absorption, biodisponibilitéet distribution-par exemple, à la centrale système nerveux. En même temps, élimination est réduite. De plus, les inhibiteurs peuvent inverser la résistance de cancer cellules aux médicaments cytostatiques. Exemples: Quinidine, vérapamil, clarithromycine, érythromycine, itraconazole, la méfloquine Inducteurs de la P-gp: à l'inverse, lorsque les inducteurs de la P-gp sont administrés de manière concomitante, la fonction de barrière de la P-gp est augmentée et élimination est promu. La rifampicine, Millepertuis.
