Mélanome malin: traitement médicamenteux

Cibles thérapeutiques

  • Amélioration du pronostic
  • Palliatif

Recommandations thérapeutiques [directive S3]

  • Première ligne thérapie: excision in toto (ablation chirurgicale de la tumeur dans son intégralité, c'est-à-dire en maintenant une distance de sécurité).
  • Thérapie pour les métastases locorégionales (stade III) [ligne directrice S3].
    • Satellite et en transit métastases (métastases tumorales régionales formées à une distance de plus de 2 cm de la tumeur primaire et localisées dans les canaux lymphatiques drainants): s'il existe une possibilité de résection R0 (pas de tumeur résiduelle) → traitement chirurgical des métastases satellites et en transit.
    • Lymphe nœud métastases: Infestation du ganglion sentinelle avec un diamètre de métastase maximal de 0.1 mm peut, à partir de 1.0 mm doit être proposé lymphe dissection des nœudsmélanome-la survie spécifique reste inchangée (si. u. "Surgical thérapie).
  • Stade II (IIA, IIB, IIC): adjuvant thérapie systémique.
    • IIA: peut être offert àdose thérapie avec interféron alpha.
    • IIA / C: devrait se voir proposer un traitement avec interféron alpha.
  • Stade III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): les médicaments précédemment utilisés avec succès au stade IV ont maintenant reçu l'approbation pour la situation adjuvante au stade III (comme traitement adjuvant / complémentaire ou de soutien):
    • Les patients en AD de stade III de la tumeur AJCC 2017 doivent se voir proposer un traitement adjuvant avec un anticorps anti-PD1.
    • Les patients en AD de stade III de la tumeur AJCC 2017 avec une mutation BRAF V600E ou V600K doivent se voir proposer un traitement adjuvant avec un inhibiteur de BRAF et de MEK.
      • Dabrafénib + trametinib
      • Nivolumab
      • Pembrolizumab
  • Stade IV (distant métastases présent): chirurgie, radiothérapie (radiation), adjuvant nivolumab, chimiothérapie, la chimio-immunothérapie combinée et la «thérapie ciblée».
    • Les patients atteints d'une tumeur de stade IV (NED) de l'AJCC 2017 doivent se voir proposer un traitement adjuvant avec un anticorps anti-PD1.
    • Pour la mutation BRAF V600, traitement avec un inhibiteur de BRAF en association avec un inhibiteur de MEK ou un traitement par inhibiteur de point de contrôle (PD-1 en monothérapie ou PD1 + CTLA-4 thérapie par anticorps) devrait être fourni. Actuellement, aucune donnée n'est disponible sur le meilleur traitement séquentiel des inhibiteurs de BRAF / MEK et des inhibiteurs de point de contrôle.
    • Dans la mutation c-KIT sensible à l'inhibiteur de c-KIT, un inhibiteur de la kinase c-KIT4 est une option pour un traitement ciblé après un échec d'immunothérapie avec des inhibiteurs de point de contrôle.
    • In mélanome patients présentant des métastases non résécables (tumeurs filles qui ne peuvent pas être enlevées chirurgicalement), l'option d'immunothérapie avec des inhibiteurs de point de contrôle doit être évaluée. Dans ce contexte, PD-1 anticorps ou leur combinaison avec ipilimumab sont supérieurs à la monothérapie par ipilimumab en termes de survie sans progression (survie sans progression de la maladie). De plus, PD-1 anticorps en monothérapie sont supérieurs à ipilimumab dans la survie globale.
      • Une rémission complète se produit dans environ trois sur quatre mélanome patients sous traitement par inhibiteur de PD-1, ce qui signifie qu'ils restent sans récidive après 3 ans, c'est-à-dire que le patient a battu le cancer avec une forte probabilité. En cas de récidive (récidive de la maladie), le taux de rémission complète était environ 4 fois inférieur à celui de la première tentative de traitement.
    • Si les schémas thérapeutiques supérieurs (inhibiteurs de BRAF / MEK ou PD-1 anticorps) ne sont pas une option, la monochimiothérapie avec dacarbazine peut être proposé comme traitement systémique établi aux patients atteints de mélanome présentant des métastases non résécables.
  • Inopérabilité: thérapie systémique avec (voir ci-dessous):
    • Nivolumab
    • Pembrolizumab
    • Ipilimumab
    • Dabrafénib + trametinib
    • Encorafénib + binimetinib
    • Nivolumab + ipilimumab
    • Vémurafénib + cobimétinib
    • (T-VEC) *

* L'injection intratumorale (dans la tumeur ") peut induire un effet systémique secondaire. Les agents cytostatiques sont administrés dans le mélanome malin pour les indications suivantes:

  • Tumeurs récurrentes inopérables (récidive de la tumeur).
  • Métastases régionales inopérables (tumeurs filles).
  • Métastases à distance

Les schémas suivants sont utilisés dans le mélanome malin avancé:

  • Schéma BHD avec BCNU, hydroxyurée et DTIC.
  • Schéma BOLD avec bléomycine, vincristine, CCNU, DTIC
  • Régime DVP avec DTIC, vindésine et cisplatine.
  • Régime CarboTax avec carboplatine et un paclitaxel.
  • Régime GemTreo avec gemcitabine et tréosulfan

En outre, les éléments suivants sont utilisés: Dacarbazine, témozolomide (TMZ), la fotémustine.

Les patients avec mélanome malin (stade IV) bénéficient également d'un traitement de première intention avec une thérapie cible (voir ci-dessous) ou d'une immunothérapie par rapport à chimiothérapie (voir au dessus). Il y avait une survie globale significativement meilleure avec BRAF / MEK ou inhibiteurs de point de contrôle (survie supérieure de 31%). Aucune information détaillée sur les ingrédients actifs et les dosages n'est fournie ici, car les schémas thérapeutiques sont constamment modifiés. Autres approches thérapeutiques («thérapie ciblée»).

  • Inhibiteurs BRaf, anticorps CTLA-4:
    • Vémurafénib (inhibiteur sélectif de l'oncogène B-Raf, une sérine / thréonine kinase) - le médicament interfère avec les voies de signalisation des mélanomes. La moitié de tous les mélanomes ont une mutation dans le BRAF gène. Cela active une voie de signalisation qui provoque la division non contrôlée de la cellule. "Vémurafénib cible cette mutation et désactive la voie de signalisation [principe actif approuvé dans l'UE depuis février 2012]. Le dabrafenib est un autre agent disponible Avertissement concernant le vemurafenib:
      • Peut favoriser l'apparition de la leucémie lymphocytaire chronique (CLL).
      • Cas de lésions radiologiques graves chez les patients ayant reçu une radiothérapie avant, pendant ou immédiatement après le traitement par vemurafenib
    • Dabrafénib (Inhibiteur de la kinase BRAF; chez les patients chez lesquels une altération génétique spécifique (mutation B-RAF) est présente dans la cellule de mélanome) - Indication: mélanome non résécable ou métastatique.
    • Ipilimumab (bloque la protéine CTLA-4 (antigène lymphocytaire T cytotoxique-4), qui régule à la baisse l'activité des lymphocytes T) - Indication: mélanome avancé (non résécable ou métastatique).
    • Inhibiteur de la voie MAPK trametinib est utilisé dans le mélanome avancé ou métastatique avec mutation BRAF V600 en monothérapie ou en association avec dabrafénib.
    • Cobimétinib (inhibiteur de kinase du groupe des inhibiteurs de MEK) est approuvé depuis novembre 2015 en association avec vémurafénib pour le traitement des mélanome malin, chez les adultes atteints d'un mélanome métastatique ou inopérable avec une mutation BRAF V600 Lettre à la main rouge: Preuve d'événements hémorragiques majeurs (y compris intracrâniens et saignement gastro-intestinal) et augmenté créatine taux de phosphokinase (CPK) et rhabdomyolyse avec traitement par cobimétinib.
  • Inhibiteurs du point de contrôle immunitaire PD-1 (traitement anti-PD-1):
    • Nivolumab - Indications:
      • Patients adultes atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) quel que soit le statut de la mutation BRAF Les patients non prétraités atteints d'une tumeur de type sauvage BRAF V600 présentent un bénéfice supplémentaire substantiel lorsqu'ils sont traités par nivolumab.
      • Traitement adjuvant du mélanome avec lymphe atteinte ganglionnaire ou métastase après résection complète chez l'adulte.
    • Effets secondaires: Fatigue (24.8%), prurit (17%), diarrhée (13%), exanthème (13%), nausée (12%).
    • Pembrolizumab - les patients de plus de 60 ans répondent mieux que les plus jeunes - indications:
      • Pour le traitement des patients avancés, non résécables ou déjà métastatiques mélanome malin.
      • En monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome au stade tumoral III avec atteinte des ganglions lymphatiques après résection complète chez l'adulte.
      • En tant que marqueur clinique du succès du traitement, seul le vitiligo / maladie des points blancs (éventuellement en association avec une leucotrichie / blanchiment du de gamme sur le visage, front et le corps).
  • La combinaison de PD-1 («protéine de mort cellulaire programmée 1») thérapie par anticorps avec l'inhibiteur CTLA4 («cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4»), l'ipilimumab s'est révélé supérieur en termes de survie sans progression.
  • Voir également sous «Thérapie complémentaire.

Effets secondaires de l'inhibition de BRAF: arthralgies (douleurs articulaires), alopécie (la chute des cheveux), exanthème (éruption cutanée), sensation de fatigue (fatigue), photosensibilité, nausée et des démangeaisons; papillomes et carcinomes épidermoïdes.

Autres indications

  • Une administration de 25 mois d'interféron α-2b (IFN) est supérieure à une administration de seulement 13 mois à des doses plus élevées chez les patients atteints de mélanome cutané (en particulier de mélanome ulcéré)
  • Patients atteints de mélanome (stade 4) avec cerveau métastases: les patients qui ont reçu une immunothérapie par blocage des points de contrôle ont survécu en moyenne plus de deux fois plus longtemps que ceux qui n'ont pas reçu d'immunothérapie (12.4 contre 5.2 mois); également meilleur était leur taux de survie à 5 ans, 28.1% contre 11.1% chez ceux sans immunothérapie.
  • Traitement combiné avec les inhibiteurs de point de contrôle nivolumab et l'ipilimumab est également efficace contre cerveau métastases chez les patients atteints de mélanome malin. Le nivolumab se lie au récepteur PD-1 et l'ipilimumab se lie à la protéine CTLA-4; ainsi, les deux empêchent les cellules tumorales d'échapper à l'attaque des lymphocytes T. Le traitement a été initialement administré jusqu'à 4 cycles avec nivolumab et ipilimumab en association, puis le traitement a été poursuivi avec nivolumab jusqu'à ce que la progression de la tumeur réapparaisse. Les taux de survie étaient de 6 et 64%, respectivement, et les auteurs ont estimé que la survie à un an pouvait atteindre 9%. Au moment de la publication, la durée médiane de suivi était de 60 mois.
  • Institut pour la qualité et l'efficacité en Santé Entretien (IQWiG): dabrafénib et un trametinib est associé à une survie plus longue et à des récidives moins nombreuses ou plus tardives. trametinib est approuvé pour le traitement adjuvant des adultes atteints d'un mélanome de stade III avec mutation BRAF V600 après résection complète, l'ablation chirurgicale des tissus malades.
  • KEYNOTE-001: Les données à 5 ans confirment l'activité antitumorale à long terme et la tolérabilité des pembrolizumab dans le mélanome avancé. Dans l'ensemble de la population, 16% avaient obtenu une réponse complète et 24% une réponse partielle; les patients naïfs de traitement ont obtenu une réponse complète dans 25% des cas et une réponse partielle dans 27%. Chez 89 et 92% des patients ayant une réponse complète, respectivement, elle était toujours en cours au moment de l'évaluation.