Atrophie musculaire spinale: causes

Pathogenèse (développement de la maladie)

Spinal dystrophie musculaire est un trouble héréditaire autosomique récessif qui affecte la «survie neurone moteur»(SMN1) gène sur le chromosome 5. Le SMN (Survival of Neurone moteur) protéine exprimée par le gène est essentiel pour le fonctionnement des alpha-motoneurones (la base des contractions du muscle squelettique).

Plus de 90% sont causés par des mutations Raster, en particulier des délétions (perte de nucléobases), qui se traduisent par une protéine dont la structure est considérablement modifiée, la rendant non fonctionnelle. Les pourcentages restants sont principalement des mutations faux-sens (mutations à changement de sens: mutation ponctuelle qui provoque l'incorporation d'un acide aminé différent dans la protéine). Dans ce cas, la structure de la protéine est plus légèrement modifiée, mais elle est également non fonctionnelle. Les deux sont associés à la dégénérescence des alpha-motoneurones.

1 / 40-1 / 60 de la population sont porteurs de l'allèle responsable de atrophie musculaire spinale (l'un des deux gènes correspondants de l'homologue chromosomes).

En plus du SMN1 gène, le gène SMN2, qui n'en diffère que par quelques nucléotides, est également présent. Il remplit la même fonction. Indépendamment des mutations du gène SMN1, un épissage alternatif se produit dans 90% des cas après transcription (synthèse d'ARN utilisant l'ADN comme matrice) dans le noyau cellulaire.

Cela signifie que l'exon indispensable à la fonction de la protéine (section d'ADN codant, qui décide ainsi de la acides aminés incorporé dans la protéine) 7 est découpé par le spliceosome (complexe ARN-protéine essentiel à l'épissage) «exon skipping» et ne fait donc plus partie de l'ARNm fini. Une fois de plus, une protéine sans fonction se forme.

Les personnes atteintes atrophie musculaire spinale n'ont donc pas de protéine SMN1 fonctionnelle et une compensation par la protéine SMN2, qui n'est fonctionnelle qu'à 10%, n'est pas possible.

Cependant, le nombre de copies du gène SMN2 varie d'une personne à l'autre. En général, on peut affirmer que plus la symptomatologie est faible et plus l'évolution est douce, plus le nombre de gènes SMN2 est élevé - c'est le cas:

  • Environ 80% des personnes atteintes de SMA de type 1 portent 1 à 2 copies du gène SMN2.
  • Environ 82% des personnes atteintes de SMA de type 2 portent 3 copies du gène SMN2.
  • Environ 96% des personnes atteintes de SMA de type 3 portent 3 à 4 copies du gène SMN2.

Étiologie (causes)

Causes biographiques

  • Fardeau génétique des parents, grands-parents
    • Risque génétique en fonction des polymorphismes géniques: gènes / SNP (polymorphisme nucléotidique unique):
      • Gènes: SMN1 (voir ci-dessus).
      • SNP: 26 SNP possibles dans le gène SMN1.