Produits
Le méthotrexate est disponible dans le commerce sous forme de solution à usage parentéral et sous forme de comprimés. Voir aussi sous méthotrexate seringue préremplie (faibledose).
Structure et propriétés
Le méthotrexate (C20H22N8O5, Mr = 454.44 g / mol) est un acide dicarboxylique qui existe sous forme de cristallin jaune à orange poudre qui est pratiquement insoluble dans d'eau. Le méthotrexate a été développé comme un l'acide folique analogique.
Effets
Le méthotrexate (ATC L01BA01, ATC L04AX03) a des effets antinéoplasiques, immunosuppresseurs et anti-inflammatoires. Il a été développé à l'origine comme un l'acide folique antagoniste pour cancer thérapie mais est maintenant utilisé dans la paxis principalement pour les maladies rhumatismales inflammatoires. L'effet cytostatique est dû à l'inhibition de divers l'acide folique-dépendant enzymes dans la synthèse de purines et de pyrimidines, inhibant ainsi la synthèse d'ADN et donc la prolifération des cellules tumorales.
Mécanisme d'action
L'action du méthotrexate est basée sur l'inhibition de l'acide dihydrofolique réductase, une enzyme clé dans la voie de biosynthèse de l'acide folique. Il catalyse la réduction de l'acide folique en acide dihydrofolique et ensuite en acide tétrahydrofolique, qui est nécessaire à la synthèse des nucléotides puriques. Le méthotrexate inhibe également d'autres enzymes dans la voie de biosynthèse de l'acide folique comme la thymidylate synthétase, qui est responsable de la synthèse de la pyrimidine. Le blocage de ces étapes dépendantes des folates inhibe la synthèse de l'AMP, du GMP, de l'ADN et de l'ARN, entraînant l'arrêt du cycle cellulaire et donc l'inhibition de la prolifération des cellules tumorales. Le mode d'action immunosuppresseur ou anti-inflammatoire du méthotrexate n'a pas été complètement élucidé (voir littérature).
Les indications
Méthotrexate en tant qu'agent cytostatique (traitement à haute dose):
- Aiguë lymphocytaire et myéloïde leucémie.
- Les lymphomes non hodgkiniens, en particulier les lymphomes du SNC.
- Tumeurs solides telles que les cancers du sein, du poumon et de la vessie, ainsi que les tumeurs malignes de la tête et du cou et les choriocarcinomes
- Ostéosarcome chez les enfants et les adolescents
Le méthotrexate en tant qu'immunosuppresseur (thérapie à dose profonde) convient au traitement de certaines maladies auto-immunes telles que:
- Rhumatoïde arthrite, arthrite idiopathique juvénile.
- Formes sévères de psoriasis
- Plus rare aujourd'hui: la maladie de Crohn et la sclérose en plaques
Voir aussi sous Injection préremplie de méthotrexate (faibledose).
Dosage
Selon l'étiquette du médicament. Dans cancer traitement, le méthotrexate est dosé significativement plus haut que dans le traitement immunosuppresseur ( dose jusqu'à 12 ′ 000 mg / m2, faible dose 5-15 mg par semaine). Dans le traitement à haute dose, l'effet du méthotrexate est antagonisé par le administration d'acide folique pour prévenir les effets secondaires graves causés par des dommages aux cellules à division rapide.
Contre-indications
Le méthotrexate est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité, grossesse et l'allaitement, chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, une insuffisance hépatique, des maladies préexistantes du système hématopoïétique, une immunodéficience, des ulcères gastro-intestinaux et des infections sévères ou existantes et une consommation excessive d'alcool. Un accent particulier doit être mis sur la dysfonction rénale. Tous les détails des précautions et interactions se trouvent dans la notice d'information sur les médicaments.
Interactions
Interactions avec les AINS, glucocorticoïdes, antibiotiques, allopurinol, théophyllineet les anticoagulants oraux sont la principale préoccupation. Élimination du méthotrexate se produit presque entièrement par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Seule une petite fraction est excrétée via le bile. Les agents qui réduisent la clairance du méthotrexate entraînent une toxicité. Une interaction importante se produit lorsque probénécide est pris en concomitance. Il inhibe à la fois la sécrétion tubulaire rénale et l'excrétion biliaire des anions organiques, entraînant une réduction de la élimination de méthotrexate. cependant, probénécide est rarement utilisé dans la pratique aujourd'hui. Colestyramine a l'effet inverse. Il augmente l'excrétion biliaire et donc la élimination de méthotrexate. Par conséquent, il peut être utilisé en cas de surdosage de méthotrexate ou de dysfonctionnement rénal. Colestyramine est également rarement utilisé aujourd'hui. Les AINS sont également des anions organiques et peuvent entraîner interactions, ce qui est particulièrement important dans cancer traitement avec des doses élevées de MTX. La littérature rapporte que le déplacement du méthotrexate de liaison protéique augmente considérablement sang les niveaux. Cela entraîne une toxicité hématologique et gastro-intestinale sévère, pouvant entraîner la mort. D'autres interactions ont été décrites avec glucocorticoïdes, antibiotiques comme le triméthoprime et le triméthoprime associés au sulfaméthoxazole, allopurinol, théophyllineet les anticoagulants oraux, entre autres.
Les effets indésirables
Symptômes gastro-intestinaux tels que mucite buccale, diarrhée, nausée, l'inconfort abdominal fait partie des effets indésirables les plus courants. Moelle osseuse Dépression est également fréquemment observée, en fonction de la dose ou de la fonction rénale et de l'accumulation possible. Le méthotrexate et son principal métabolite, le 7-hydroxyméthroxate, sont liés au polyglutamate dans les cellules. Ces polyglutamates de méthotrexate s'accumulent dans les tissus et en particulier dans l'intestin grêle épithélium. Un autre effet secondaire indésirable très courant est une augmentation de foie enzymes (transaminases); sévère foie des dommages peuvent survenir. Contrairement aux effets secondaires gastro-intestinaux, l'augmentation des transaminases peut être évitée en substituant l'acide folique au traitement par le méthothrexate. Autres effets indésirables: dysfonctionnement rénal, peau éruption cutanée, rarement la chute des cheveux, pneumopathie et réactions allergiques. Laboratoire régulier Stack monitoring de la fonction rénale et hépatique est donc essentielle en raison du profil d'effets secondaires.
