La calcineurine (CaN) est une protéine phosphatase qui joue un rôle important dans l'activation de système immunitaire Cellules T, mais est également actif dans d'autres calcium-des voies de signalisation médiatisées dans tout le corps. En déphosphorylant la protéine NF-AT, cette enzyme déclenche une série de gène les relevés de notes qui sont principalement responsables du travail caractéristique de Lymphocytes T. Grâce à cette position clé, la calcineurine est le point de départ de plusieurs procédures thérapeutiques pour l'immunosuppression.
Qu'est-ce que la calcineurine?
Structurée, l'enzyme est composée de deux sous-unités: la calcineurine A (environ 60 kDa) assure la fonction catalytique et porte un site de liaison à la calmoduline, tandis que la calcineurine B (environ 19 kDa) est régulatrice active et a deux calcium sites de liaison ionique. À l'état fondamental, CaN est inactif car une partie de la protéine bloque le site actif - c'est ce qu'on appelle l'auto-inhibition. Liaison de calcium- la calmoduline et les ions calcium activés sont nécessaires pour une activation complète. En tant que phosphatase, la calcineurine est attribuée au numéro CE 3.1.3.16, qui comprend les enzymes qui catalysent la déphosphorylation hydrolytique des résidus sérine et thréonine d'autres protéines.
Fonction, action et rôles
Le site de liaison au substrat de l'enzyme est sélectif principalement pour NF-ATc (facteur nucléaire des lymphocytes T activés, cytosolique). Ce facteur de transcription est présent dans le cytoplasme de lymphocytes. À l'état fondamental, le NF-Atc est phosphorylé et donc inactif. Le rôle de la calcineurine dans la réponse immunitaire commence par l'absorption d'un antigène - par exemple un virus, une bactérie ou des composants de cellules dégénérées - par une cellule du système immunitaire (monocytes, macrophages, cellules dendritiques et cellules B). Cette substance est ensuite traitée et présentée à la surface de la cellule. Lors du contact des cellules présentatrices d'antigène avec le récepteur des lymphocytes T des lymphocytes T, une cascade de signalisation est initiée. Ces stimuli extracellulaires augmentent le calcium concentration dans la cellule. La liaison des ions calcium à CaN B se produit, qui par changement structurel de la protéine libère le domaine auto-inhibiteur de CaN A et médie la liaison de la calmoduline à CaN A. Ainsi, la calcineurine devient pleinement catalytiquement active et déphosphoryle la région riche en sérine (SRR) dans le terminaison amino de NF-ATc. Il en résulte un changement conformationnel de NF-ATc, en conséquence de quoi le facteur de transcription est transporté dans le noyau. Là, il déclenche la transcription de plusieurs gènes responsables, entre autres, de la production d'interleukines comme l'IL-2. L'IL-2 assure également l'activation des cellules T auxiliaires et la synthèse des cytokines, dirigeant ainsi le travail des cellules T cytotoxiques. Alors que les cellules auxiliaires dirigent les autres lymphocytes dans la réponse immunitaire - comme par la maturation des cellules B en cellules plasmatiques ou Mémoire cellules et activation des phagocytes - les cellules T cytotoxiques sont responsables de la destruction des cellules somatiques infectées ou dégénérées. Comme cette voie ne peut être suivie sans calcineurine, l'enzyme joue un rôle clé dans la réponse immunitaire. Autre cible protéines de l'enzyme sont la protéine de liaison de l'élément de réponse à l'AMPc (CREB) ayant une influence par exemple sur système nerveux et l'horloge interne et le facteur amplificateur myocytaire 2 (MEF2), qui est en partie responsable de la différenciation cellulaire au cours du développement embryonnaire et joue un rôle dans le stress réponse de certains tissus chez l'adulte.
Formation, occurrence, propriétés et niveaux optimaux
Différentes isoformes des deux sous-unités existent (isoformes CaN A: 3, isoformes CaN B: 2), dont certaines sont exprimées différemment selon la région du corps. CaN A γ en particulier se distingue, qui se trouve exclusivement dans le testicule et est impliqué dans sperme maturation là-bas. Malgré son rôle de premier plan dans la système immunitaire et nerfs, on peut supposer que la calcineurine est présente dans presque tous les tissus. La régulation ne se fait pas tant par une augmentation ou une diminution de la synthèse que par l'inhibiteur de la calcineurine CAIN. Cela empêche, par exemple, la déphosphorylation de NF-AT. La régulation par rétroaction négative par RCAN1 garantit que des concentrations cytosoliques excessives de CaN ne sont pas générées. Dans ce processus, le NF-AT activé (déphosphorylé) se lie au gène promoteur de RCAN1 dans le noyau, déclenchant ainsi la transcription. Le RCAN1 résultant se lie à CaN et inhibe son activité.
Maladies et troubles
La calcineurine est la cible active des inhibiteurs de la calcineurine tels que la cyclosporine, pimécrolimuset tacrolimus. L'inhibition de l'action phosphatase de CaN provoque une immunosuppression, ce qui est souhaitable, par exemple, après Transplantation d'organe pour réduire la probabilité de rejet ou de maladies auto-immunes pour lutter contre les processus inflammatoires. Ainsi, les inhibiteurs de CaN sont également utilisés pour le traitement des maladies rhumatoïdes. D'autres approches actuellement explorées sont le traitement des tuberculose infection, schizophrénie et diabète. La présence exclusive de CaN A γ dans le testicule implique un rôle possible dans le développement de contraceptifs. En cas de cardiopathie hypertrophie impliquant la voie CaN-NA-FT, le développement de l'hypertrophie pourrait être évité par administration des inhibiteurs de CaN. Gens avec Le syndrome de Down avoir trois 21 chromosomes au lieu des deux habituels, qui codent pour une protéine inhibitrice de la calcineurine. Cet inhibiteur empêche la calcineurine d'interagir avec les cellules de sang bateaux et déclencher des processus de prolifération en eux. Ceci est particulièrement important dans le cas des tumeurs, car elles assurent leur sang approvisionnement via la calcineurine, entre autres. Intervenir à ce stade peut donc empêcher efficacement la progression de cancer. Par exemple, une incidence beaucoup plus faible de tumeurs est observée chez les personnes atteintes de Le syndrome de Down, et on espère que l'inhibition ciblée de ce processus apportera des avantages dans la lutte contre cancer à l'avenir. Récemment, de plus en plus de preuves ont montré que la dérégulation de la calcineurine liée à l'âge pouvait également jouer un rôle dans le développement de maladies neuronales telles que Alzheimer maladie. La recherche sur les voies de signalisation dans lesquelles l'enzyme est impliquée révèle de plus en plus de points blancs sur la carte biochimique. En même temps, cela ouvre l'espoir qu'une variété de maladies différentes puissent être mieux comprises et traitées à l'avenir à l'aide de cette protéine clé.
