Remplacement enzymatique thérapie est utilisé pour traiter les maladies de stockage lysosomal dans lesquelles il y a une accumulation pathologique de produits de dégradation dans les lysosomes des cellules en raison d'un manque de enzymesL’ enzymes manquant en raison de défauts génétiques sont compensés sous forme de perfusion intraveineuse régulière infusions. Parce que le synthétique infusé enzymes ne peut pas traverser le sang-cerveau barrière en raison de leur taille moléculaire, les thérapie ne frappe que dans les maladies de stockage lysosomal qui n'affectent pas le système nerveux.
Qu'est-ce que la thérapie de remplacement enzymatique?
Remplacement enzymatique thérapie est utilisé pour remplacer les enzymes endogènes manquantes par des enzymes produites par synthèse. Les lysosomes sont des organites cellulaires spéciales dans lesquelles des substances étrangères et endogènes sont décomposées et partiellement recyclées. Des enzymes d'hydrolyse spécifiques sont nécessaires pour la dégradation et le transport des substances. Ce sont des protéases, des nucléases, des lipases et des transporteurs. En raison d'un certain nombre de défauts génétiques connus, certaines enzymes peuvent échouer, entraînant une accumulation de produits de dégradation en quantités pathologiques dans les lysosomes et une accumulation jusqu'à ce qu'ils atteignent la matrice extracellulaire, c'est-à-dire les espaces intercellulaires, de manière incontrôlée. Tous les défauts génétiques qui conduire à un échec d'au moins une hydrolase nécessaire sont regroupés sous le terme de maladie de stockage lysosomale. La thérapie de remplacement enzymatique (ERT) est utilisée pour remplacer les enzymes endogènes manquantes par des enzymes produites par synthèse. Parce que les hydrolases sont constituées de molécules, ils ne peuvent pas être absorbés par l'intestin sans être préalablement décomposés et inactivés, ils ne peuvent donc être administrés que par perfusion intraveineuse. Cependant, la taille de l'enzyme molécules les empêche également de traverser le sang-cerveau barrière, de sorte que la thérapie ne peut être efficace que pour les maladies de stockage lysosomal qui n'affectent pas le système nerveux (SNC).
Fonction, effets et cibles
Plus de 50 troubles métaboliques lysosomaux différents sont connus, chacun étant dû à un défaut monogénétique. Les maladies de stockage lysosomales peuvent être divisées en sept classes différentes en fonction des substances excessivement stockées en fonction du défaut enzymatique présent. Les mucopolysaccharidoses et les oligosaccharidoses sont principalement des candidats à l'ERT. Le but de l'ERT est toujours de compenser la déficience enzymatique spécifique au moyen des enzymes artificiellement fournies afin de parvenir à un arrêt de la maladie ou au moins à une évolution plus douce. Plus précisément, des enzymes de remplacement sont disponibles pour les maladies de stockage lysosomal suivantes:
- Maladie de Gaucher
- Maladie de Pompe
- Maladie de Fabry
- Syndrome de Hurler-Pfaundler (mucopolysaccharidose I)
- Maladie de Hunter (mucopolysaccharidose II)
- Syndrome de Maroteaux-Lamy (mucopolysaccharidose VI)
- Niemann-Pick B
Maladie de Gaucher est la maladie du stockage lysosomal la plus courante. Il se présente sous trois variantes différentes, dont deux cours affectent également le système nerveux. Dans la forme non neuropathique, le rate est principalement affecté, ce qui devient sévèrement élargi et conduit à des dommages secondaires tels que anémie et les dommages au moelle osseuse. Les symptômes typiques comprennent les os et douleurs articulaires et les problèmes circulatoires. La variante neuropathique aiguë de la maladie présente une évolution sévère et offre peu de chances de survie au-delà des deux premières années de vie. La maladie de Pompe est causée par une carence en enzyme alpha-1,4-glucosidase, qui est impliquée dans un certain nombre de processus métaboliques. La maladie de Pompe entraîne d'énormes Cœur hypertrophie (cardiomégalie) et l'insuffisance cardiaque. Il existe des évolutions précoces et sévères qui surviennent au cours des premiers mois de la vie, ainsi que des formes plus bénignes qui surviennent plus tard dans la vie. La maladie de Fabry est causée par un défaut génétique lié à l'X, de sorte que seuls les garçons et les hommes peuvent être affectés par la maladie du stockage. La maladie entraîne généralement des symptômes à un stade avancé enfance, y compris les attaques de douleur, kératomes du peau, un rein problèmes et Cœur dommages musculaires. Carence en enzyme alpha-galactosidase A conduit à une accumulation de céramide trihexoside, qui déclenche des symptômes pouvant également affecter le système nerveux autonome. Il n'est pas rare qu'un Cœur attaque, infarctus rénal ou même un accident vasculaire cérébral Le syndrome de Hurler-Pfaundler est également connu sous le nom de mucopolysaccharidose, type I, et résulte d'un trouble du métabolisme de la glycosamine glycane. La maladie est associée à une variété de symptômes, y compris des troubles mentaux sévères. retardement et des changements squelettiques sévères. L'évolution de la maladie est grave, de sorte que l'espérance de vie moyenne serait de 11 à 14 ans. La maladie de Hunter correspond à la mucopolysaccharidose de type 2 et, comme la maladie de Hurler, est causée par un défaut lié à l'X. La maladie se caractérise par une gravité variable entre le début et le début enfance à légère apparition chez les hommes adultes. En raison des symptômes cardiaques les plus fréquents tels que les anomalies valvulaires et les problèmes myocardiques, l'espérance de vie varie de normale à légèrement limitée. Le syndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI) appartient aux mucopolysaccharidoses, héritées de manière autosomique récessive car le déclenchement gène le défaut n'est pas localisé sur le chromosome X. La maladie est très rare, avec un cas pour 455,000 XNUMX naissances. Des formes légères et plus graves de la maladie sont connues. Les caractéristiques symptomatiques comprennent une foie ainsi que rate, syndrome du canal carpienet des anomalies des valves cardiaques. Niemann-Pick B est une lipidose de la sphingomyéline qui appartient aux maladies du stockage lysosomal et est causée par un gène défaut sur le chromosome 11. Alors que le type B de la maladie affecte principalement le foie ainsi que rate, le type A a des problèmes neuronaux supplémentaires importants.
Risques, effets secondaires et dangers
Étant donné que de nombreuses maladies de stockage lysosomales traitables par une thérapie enzymatique substitutive prennent une évolution sévère si elles ne sont pas traitées, avec une augmentation correspondante de la mortalité, le plus grand risque dans l'ERT est que l'enzyme de remplacement choisie ne fonctionnera pas ou fonctionnera trop faiblement. Un autre risque réside moins dans la thérapie elle-même que dans le fait que la maladie sous-jacente est détectée trop tard, de sorte que bien que l'ERT puisse arrêter la maladie dans son évolution, les dommages déjà causés ne peuvent pas être inversés. Environ un patient traité sur deux réagit temporairement au infusions avec des symptômes tels que fièvre ainsi que frissons. Les causes de cette situation ne sont pas encore entièrement comprises. Certains patients réagissent en formant anticorps, et il existe des cas connus dans lesquels des patients ont réagi avec peau éruptions cutanées et bronchospasme.
