Leucémie lymphoïde chronique: traitement médicamenteux

Cible thérapeutique

Prolongation de la survie

Recommandations thérapeutiques

  • La chimiothérapie (voir ci-dessous) est palliative (thérapie palliative), donc aussi tardive (stratégie «watch and wait») et aussi douce que possible (durée du traitement: plusieurs années): un nombre élevé de lymphocytes n'est pas en soi une indication thérapeutique! Début du traitement: signes prononcés de déplacement de la moelle osseuse ou symptômes liés à la maladie tels que la symptomatologie B (voir «Symptômes - Plaintes» ci-dessous) ou fatigue (fatigue ou épuisement):
    • Insuffisance médullaire en augmentation rapide
    • Anémie hémolytique auto-immune réfractaire aux corticoïdes (anémie) ou thrombocytopénie auto-immune (réduction des plaquettes (caillots sanguins) due aux autoanticorps)
    • Lymphocytose progressive (augmentation> 50% en 2 mois, temps de doublement des lymphocytes inférieur à 6 mois à partir d'un nombre de lymphocytes> 30 G / l)
    • Lymphe hypertrophie ganglionnaire> 10 cm ou progression rapide (progression de la maladie).
    • Splénomégalie symptomatique ou évolutive (splénomégalie;> 6 cm s'étendant sous l'arc costal).

    Avis:

    • Si modéré mais stable thrombocytopénie or anémie est présent, il est possible d'attendre pour lancer thérapie même au stade Binet C.
    • Dans la LLC couvante (faible activité, nombre de lymphocytes <30,000 12 / μl, temps de doublement des lymphocytes> XNUMX mois), l'espérance de vie est à peu près normale, c'est-à-dire thérapie n'est pas indiqué.
  • Première ligne thérapie: sauf s'il existe une contre-indication à thérapie par anticorps, chimio-immunothérapie (combinaison de chimiothérapie avec anti-CD20 anticorps) est préférable à chimiothérapie seul.
    • Les patients sans délétion 17p / mutation TP53 doivent recevoir une chimio-immunothérapie basée sur l'administration d'un anticorps CD20:
      • Patients en bonne forme physique avec peu de maladies concomitantes jusqu'à ≤ 65 ans → chimio-immunothérapie plus intensive consistant en fludarabine, cyclophosphamideet rituximab (RCF).
      • Patients en bonne forme physique âgés de plus de 65 ans → combinaison de Bendamustine ainsi que rituximab (BR).
    • Patients à haut risque avec délétion 17p / mutation TP53: traitement dans le cadre d'un essai clinique; si impossible → inhibiteur de première intention de la Bruton tyrosine kinase (BTK) ibrutinib Ibrutinib a obtenu de meilleurs résultats qu'une prise en charge standard de la bendamustine et du rituximab dans un essai de phase 3: les taux de survie globale entre les thérapies ne différaient pas; Les taux de survie à 2 ans étaient de 95% dans le groupe bendamustine plus rituximab, 90% dans le groupe ibrutinib et 94% dans le groupe ibrutinib plus rituximab
  • Thérapie de deuxième intention
    • Patients à haut risque avec délétion 17p: traitement par ibrutinib ou association à base d'idelalisib (avec rituximab ou ofatumumab, respectivement) ou avec vénétoclax (s'applique indépendamment du fait que la délétion 17p et / ou la mutation TP53 soient détectées après une rechute précoce ou tardive de la maladie)
    • Rechute précoce de la maladie sans délétion 17p: rechute précoce de la maladie ou maladie réfractaire sans délétion 17p / mutation TP53 → traitement par ibrutinib ou traitement par association à base d'idelalisib (avec rituximab ou ofatumumab, respectivement)
    • Rechute tardive (> 2 ans après la fin de la chimio-immunothérapie) sans délétion de la 17p: soit répéter le traitement primaire, soit envisager un traitement avec de nouveaux agents, comme un inhibiteur de kinase
  • Les indications de la chimiothérapie incluent la présence de l'un des critères suivants en plus du stade Binet C:
    • Occurrence ou aggravation de anémie (anémie) / thrombocytopénie (déficit plaquettaire).
    • Splénomégalie massive (> 6 cm sous la marge costale), progressive ou symptomatique (hypertrophie de la rate)
    • Lymphadénopathie massive (> 10 cm de diamètre), progressive ou symptomatique (gonflement lymphe nœuds).
    • Leucocytose progressive (temps de doublement des lymphocytes <6 mois ou augmentation de 50% en 2 mois à partir de 30,000 lymphocytes / μl)
    • Cytopénie auto-immune réfractaire au traitement standard.
    • Symptômes B (perte de poids indésirable > 10% en 6 mois, fièvre de cause inconnue pendant plus de 2 semaines, sueurs nocturnes pendant plus d'un mois, fatigue sévère / forme tourmentante de sensation de fatigue).
  • Si nécessaire, utilisation de monoclonal anticorps (par exemple B. alemtuzumab) dans la LLC de type B (CLL B), chez les patients pour lesquels chimiothérapie n'est pas une option ou qui ne répondent pas adéquatement à la chimiothérapie.
  • Traitement / progression de la rechute (progression de la maladie).
    • Le choix du traitement est basé sur le moment et la présence d'une mutation del17p / TP53 au moment de la rechute
      • Si aucun del17p / TP53 n'est présent à ce moment-là: Répéter le traitement primaire possible si survenue plus de deux ans après la fin de la chimio-immunothérapie ou plus d'un an après la fin de la chimiothérapie.
    • Sous un inhibiteur de kinase (tel que ibrutinib or idélalisib) en situation de rechute: traitement avec l'inhibiteur BCL-2 vénétoclax.
  • Si nécessaire, chez les patients jeunes avec un bon général condition: haut-dose thérapie suivie d'allogénique transplantation de cellules souches.
  • Wg. une mauvaise défense immunitaire est souvent une antibiose (antibiothérapie) nécessaire, si nécessaire également immunoglobulines.
  • Voir aussi sous «Thérapie complémentaire» (transplantation de cellules souches).

Substances actives (indication principale)

Agents cytostatiques

La chimiothérapie de la LLC peut être administrée avec les agents suivants:

  • Bon général condition (A à Z) : cyclophosphamide, fludarabine, et rituximab Chez les patients jeunes sans comorbidités pertinentes, la combinaison des cytostatiques prolonge la survie.
  • Mauvais AZ (général condition): chlorambucil or Bendamustine (Remarque: mises en garde contre l'augmentation de la mortalité) Traitement plus approprié: chlorambucil + obinutuzumab (voir ci-dessous).
  • Aucune information sur la posologie n'est fournie ici, car les changements dans les schémas respectifs sont courants avec la chimiothérapie.

Anticorps monoclonaux

Avis:

  • Avant de commencer le traitement avec ibrutinib, les patients doivent subir un dépistage de l'infection par le VHB.
  • Si la sérologie est positive, un foie Un spécialiste des maladies doit être consulté avant de commencer le traitement.
  • Les patients avec hépatite Sérologie B qui nécessitent ibrutinib doivent être surveillés / traités conformément aux normes médicales pour éviter la réactivation du VHB.

Notes complémentaires

  • LLC de type à cellules B (CLL-B), chez les patients pour lesquels la chimiothérapie n'est pas une option ou qui ne répondent pas de manière adéquate à la chimiothérapie: alemtuzumab (anticorps monoclonal) pour le déficit en TP53, en association avec cortisone.
  • Pour les patients réfractaires à fludarabine ainsi que alemtuzumab, ofatumumab* est approuvé pour le traitement de première intention en association avec chlorambucil or Bendamustine des patients ne convenant pas au traitement à base de fludarabine.
    • Obinutuzumab (anticorps monoclonal dirigé contre CD20) - par rapport à la chimiothérapie seule, le délai de progression de la maladie a plus que doublé; l'association d'obinutuzumab et de chlorambucil est plus efficace que le chlorambucil seul
  • Vénétoclax: inhibiteur oral de BCL-2 pour restaurer les processus naturels d'apoptose dans les cellules CLL altérées. Ceci est évité par la surexpression de BCL-2. L'inhibition de l'apoptose (mort cellulaire programmée) et la dérégulation de la prolifération sont des éléments centraux dans la pathogenèse (développement de la maladie) de la leucémie lymphocytaire chronique.Indications: patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire avec évidence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53.
    • Traitement de première intention: patients avec délétion 17p / mutation TP53 qui ne sont pas éligibles pour un traitement par un inhibiteur de la voie des récepteurs des cellules B (BCR)
    • Traitement de deuxième intention: patients avec délétion 17p / mutation TP53 après échec d'un inhibiteur de la BCR.
    • Traitement de troisième intention: patients sans délétion 17p / mutation TP53 après échec de chimio-immunothérapie et traitement par un inhibiteur de la BCR
  • Dans une étude de phase II, l'ibrutinib et vénétoclax en association fréquemment atteint des rémissions complètes (rémission temporaire ou permanente des symptômes de la maladie) élimination des cellules tumorales du moelle osseuse; à 12 mois, la proportion de patients en rémission complète était de 88%; chez 61% de ces patients, la cytométrie en flux n'a également montré leucémie cellules de la moelle osseuse.
  • Certains patients réfractaires atteints de LLC de type B (LAL à cellules B) sont encore aidés par l'immunothérapie avec leur propre T génétiquement modifié lymphocytes (CAR T-cell therapy * *; «CAR» = «Chimeric Antigen Receptor»): la SSP médiane (survie sans progression en anglais; survie sans progression) était de 12.3 mois chez les patients en rémission complète / partielle, la survie globale médiane était 12.4 mois (comparaison: ibrutinib: médiane 3 mois).

* Ofatumumab a depuis reçu une extension d'approbation pour les non-prétraités la leucémie lymphocytaire chronique* * CAR T-cell therapy («chimères antigéniques récepteurs T lymphocytes»): les propres lymphocytes T du patient sont équipés de récepteurs antigéniques chimériques («chimérique antigène récepteur», CAR) en dehors du corps (ex vivo) au niveau génétique, donc spécifiquement ciblant le cancer. Ces cellules sont ensuite réinjectées dans le corps. Ils se lient ensuite aux caractéristiques tumorales appropriées sur le lymphome cellules, conduisant à une réponse immunitaire soutenue par la libération de chimiokines, cytokines et lytiques molécules. Effets secondaires: la libération des substances messagères endogènes mentionnées précédemment (tempête de cytokines) peut entraîner fièvre et dommages aux organes potentiellement mortels; les autres effets secondaires possibles comprennent le syndrome de lyse tumorale (SLT; déraillement métabolique potentiellement mortel qui peut survenir lorsqu'un grand nombre de cellules tumorales sont soudainement détruites) et la neurotoxicité (propriété d'une substance d'avoir un effet néfaste sur le tissu nerveux). Greffe allogénique de cellules souches sanguines

Pour les patients à haut risque, allogénique sang transplantation de cellules souches devrait également être discuté. Hémolytique auto-immune aiguë anémie ou auto-immune thrombocytopénie (AITP).