Définition
La glucuronidation fait référence à une réaction métabolique intracellulaire dans laquelle un substrat endogène ou exogène est conjugué à l'acide glucuronique. L'organisme rend ainsi les substrats plus d'eau solubles afin qu'ils puissent être rapidement excrétés dans l'urine. La glucuronidation appartient au métabolisme de phase II (conjugaisons).
- UDP: diphosphate d'uridine
- UGT: UDP-glucuronosyltransférase
Enzymes impliquées
La glucuronidation est une réaction enzymatique catalysée par les UDP-glucuronosyltransférases (abréviation: UGT). Différents isozymes existent, qui sont classés en familles et sous-familles:
- UGT1: famille 1
- UGT1A: sous-famille A
- UGT1A1: enzyme ou gène individuel (italique:)
Les UGT sont situés au niveau intracellulaire du réticulum endoplasmique. L'organe le plus important pour le métabolisme est le foie. Mais l'UGT se trouve également extrahépatique à divers autres organes. Alcools, phénols, acides carboxyliques, amines ainsi que thiols sont acceptés comme substrats. On parle de -, -, - et -glucuronides. D'une part, les principes actifs peuvent être conjugués directement. D'autre part, il est également possible d'introduire un groupe fonctionnel correspondant dans le métabolisme de phase I, en particulier les isozymes CYP450.
Substrats endogènes
Comme mentionné ci-dessus, les UGT sont non seulement essentiels pour les xénobiotiques mais également pour les substrats endogènes. Ceux-ci inclus Bilirubine, bile des acides, thyroïde hormones, liposoluble vitamineset les hormones stéroïdes. Si la enzymes ne sont pas suffisamment actifs, des maladies peuvent se développer. Par example, Maladie de Meulengracht est le résultat d'une activité insuffisante de l'UGT1A1, qui conjugue Bilirubine.
Importance dans le métabolisme des médicaments
De nombreux agents pharmaceutiques et leurs métabolites sont des substrats de l'UGT et sont glucuronidés. La liste suivante ne montre qu'une petite sélection:
- paracétamol
- Les opioïdes
- AINS
- Oestrogènes: estradiol, éthinylestradiol
- Les antidépresseurs tricycliques
- Naloxone
- Les benzodiazépines
- La lamotrigine
- Ezetimibe
La glucuronidation modifie le d'eau la solubilité d'un médicament et généralement son activité pharmacologique. Les métabolites peuvent être actifs ou inactifs ou interagir avec une nouvelle cible médicamenteuse. Un exemple bien connu et typique d'un métabolite actif est morphine-6-glucuronide (M6G), qui est beaucoup plus puissant que la morphine. Rétinoïque des acides sont également activés par conjugaison.
Interactions avec des médicaments
Comme les cytochromes P450, les UDP-glucuronosyltransférases peuvent être inhibées et induites, provoquant interactions le long du chemin. Des exemples d'inhibiteurs sont immunosuppresseurs et des inducteurs sont les rifamycines, les barbituriques, Et certains médicaments antiépileptiques.
