Contexte
L'organisme humain possède plusieurs mécanismes pour métaboliser les substances endogènes et étrangères. L'un de ces mécanismes est glucuronidation, qui se produit principalement dans le foie. Dans ce processus, enzymes de la superfamille des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) transférer une molécule d'acide glucuronique de l'acide UDP-glucuronique vers le substrat. En utilisant l'acétaminophène comme exemple, alcools, phénols, acides carboxyliques, amines ainsi que thiols sont acceptés comme substrats pour la réaction. En plus des substrats endogènes tels que Bilirubine, bile des acides, thyroxine, stéroïdes et vitamines, de nombreux agents pharmaceutiques sont également glucuronidés. Le but de cette réaction métabolique est d'inactiver les substrats et de les rendre d'eau-solubles afin qu'ils puissent être mieux excrétés par le foie ainsi que un rein.
Symptômes
Maladie de Meulengracht (synonyme: syndrome de Gilbert) est une légère hyperbilirubinémie non conjuguée survenant chez 3% à 10% de la population. Il se manifeste comme élevé sang Bilirubine niveaux et peut conduire à jaunisse avec jaunissement du peau et les yeux, qui peuvent grandement alarmer les personnes touchées et les membres de la famille avant le diagnostic. Contrairement au syndrome de Crigler-Najjar, qui est sévère, Maladie de Meulengracht est décrit dans la plupart des publications comme bénin, asymptomatique et sans complications. Cependant, le syndrome est également attribué à de nombreuses plaintes non spécifiques telles que sensation de fatigue, troubles de l'humeur, troubles digestifs, mal de tête et inférieur douleurs abdominales, ce qui peut affecter la qualité de vie des personnes touchées. Il peut donc ne pas être aussi inoffensif dans des cas individuels qu'on le suppose généralement. Nous ne savons pas dans quelle mesure la relation entre ces symptômes et la maladie a été scientifiquement établie.
Causes
La cause du syndrome de Gilbert est une diminution de l'activité enzymatique de l'UDP-glucuronosyltransférase UGT1A1. Cela conduit à des glucuronidation du produit de dégradation de l'hème Bilirubine et une excrétion réduite via le bile. Le résultat est une augmentation des concentrations de bilirubine dans le sang et, dans certains cas, jaunisse. Dans ce cas, la bilirubine non conjuguée (dite indirecte) augmente. L'UGT1A1 est la seule isoenzyme qui conjugue la bilirubine. Les concentrations de bilirubine peuvent être élevées pendant jeûne, activité physique, stress, maladie et menstruation, augmentant ainsi jaunisse. La bilirubine est un produit de dégradation de l'hème, principalement produit lors de la dégradation du rouge sang cellules. Myoglobine dans les muscles et certains enzymes contiennent également de l'hème. Les variantes du gène sont la cause la plus profonde du syndrome. Le plus connu est le variant, dans lequel deux nucléotides supplémentaires TA sont insérés dans le promoteur. Cela conduit à une réduction de la transcription de 70%. En outre, d'autres facteurs génétiques ou acquis peuvent également jouer un rôle.
Diagnostic différentiel
Le critère diagnostique le plus important est une bilirubine sérique élevée, souvent découverte fortuitement lors d'un analyse de sang. Beaucoup foie les maladies peuvent provoquer une jaunisse et doivent être exclues au moment du diagnostic.
Importance pharmaceutique
Étant donné que les agents pharmaceutiques sont également conjugués et inactivés via l'UGT1A1, une augmentation des concentrations plasmatiques peut être attendue si la dégradation est inhibée. S'il s'agit d'une voie métabolique importante, effets indésirables peut résulter. Cependant, le phénomène n'a pas été suffisamment étudié. Les substrats de UGT1A1 comprennent, par exemple, atorvastatine, buprénorphine, estradiol, éthinylestradiol, gemfibrozil, l'ibuprofène, l'indinavir, un métabolite de irinotécan, kétoprofèneet simvastatine. paracétamol est contre-indiqué dans le syndrome de Gilbert, selon les informations sur le médicament, car le métabolite toxique pour le foie NAPQI pourrait se former plus fréquemment en raison d'une insuffisance glucuronidation. Cependant, la pertinence clinique est controversée. D'autre part, il est relativement incontesté que la toxicité du cytostatique et du promédicament irinotécan est augmentée chez les patients atteints du syndrome de Gilbert car le principal métabolite SN-38 est glucuroconjugué en métabolites atoxiques. le dose doit être réduite et la numération globulaire doit être surveillée. Irinotécan est approuvé pour le traitement des métastases côlon cancer. Les agents qui sont activés plutôt qu'inactivés par glucuronidation sont rares. Dans un tel cas, une atténuation de l'effet est théoriquement à prévoir, car le métabolite actif n'est pas suffisamment formé.Les xénobiotiques mutagènes étant également détoxifiés par glucuronidation, il est possible que l'organisme y soit davantage exposé. Enfin, il a été montré que les agents qui inhibent l'activité de l'UGT1A1, tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH l'atazanavir ainsi que l'indinavir, peut aggraver ou même induire une hyperbilirubinémie.
Traitement médical
Habituellement, aucun traitement n'est prescrit car le condition est considéré comme bénin. Les déclencheurs mentionnés (jeûne, exercer, stress) peuvent être partiellement influencés. Les inducteurs enzymatiques peuvent être envisagés pour un traitement médicamenteux. Une prise régulièrement dose of phénobarbital réduit l'hyperbilirubinémie (dose quotidienne de 50 à 150 mg, hors AMM). La rifampicine peut également convenir et a été utilisé avec succès dans une petite étude chez deux patients. cependant, effets indésirables doivent être attendus avec les deux agents et ils sont rarement prescrits. Les deux ne sont efficaces que tant qu'ils sont pris. À notre avis, ces agents ont trop effets indésirables à considérer pour le traitement. La chrysine flavonoïde (5,7-dihydroxyflavone) peut induire l'UGT1A1 in vitro, mais sa pertinence in vivo est controversée. On rapporte que Chrysin se trouve dans fleur de la passion herbe, entre autres, et est vendu comme aliment complément Dans certains pays. En principe, il devrait être possible d'induire sélectivement l'UGT1A1 avec un agent synthétique ou un produit naturel et ainsi réduire l'hyperbilirubinémie avec peu d'effets indésirables. Un tel médicament n'est pas encore disponible dans le commerce dans cette indication.
Trivia
Gilbert et Lereboullet ont décrit le phénomène en 1901 et Meulengracht à nouveau en 1939. On l'appelle souvent la maladie de Meulengracht dans la littérature allemande, mais comme le syndrome de Gilbert dans les pays anglophones.
