Cancer du sein (carcinome mammaire): traitement médicamenteux

Prévention

Prévention des médicaments chez les femmes à risque accru de cancer du sein concernant [4; Directive S3: voir ci-dessous]:

  • Carcinomes invasifs
  • Changements préinvasifs
    • Carcinome lobulaire in situ (LCIS).
    • Carcinome canalaire in situ (CCIS) et
    • Hyperplasie atypique intra-canalaire (ADH).

Objectif thérapeutique

  • Pour améliorer le pronostic chez les femmes à risque de développer une tumeur hormono-sensible (positivité des œstrogènes (ER) et progestérone récepteurs (PR)).

Les études de prévention ont pu montrer les effets suivants:

  • SERM (modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes).
    • Le tamoxifène conduit à une réduction des carcinomes mammaires invasifs (Maca), DCIS, LCIS et ADH chez les femmes de plus de 35 ans.
    • Le raloxifène conduit à une réduction des invasifs Maca chez les femmes ménopausées.
  • inhibiteurs de l'aromatase
    • L'anastrozole entraîne une réduction de la MaCa invasive chez les femmes ménopausées
    • L'exémestane entraîne une réduction de la MaCa invasive chez les femmes ménopausées

Prévention médicamenteuse adjuvante après un carcinome du sein.

Endocrine thérapie (traitement anti-hormonal adjuvant, traitement anti-endocrinien adjuvant).

Objectif thérapeutique

  • Amélioration du pronostic et de l'intervalle sans récidive par antihormone thérapie (environ 75% des patients ont une tumeur hormono-sensible: positivité des œstrogènes (ER) et progestérone récepteurs (PR)); durée de la thérapie: 5 à 10 ans de préférence.

Chez les patients présentant des œstrogènes et / ou progestérone tumeurs à récepteurs positifs, le traitement endocrinien est toujours indiqué quelle que soit la situation à risque. Cela devrait être commencé - si chimiothérapie était nécessaire - seulement après la fin de la chimiothérapie. . recommandations chez les patients préménopausés (à partir de 2013/2014).

  • Thérapie standard / thérapie de choix: tamoxifène.
    • Durée:
      • 5 ans (= IAT, c'est-à-dire traitement adjuvant initial).
      • 10 ans (= EAT, c.-à-d. Thérapie endocrinienne prolongée) en termes de prévention secondaire (particulièrement utile pour les patients jeunes (préménopausées)) Remarque: Prolongé tamoxifène administration n'est pas indiqué chez les patientes ménopausées au cours d'un traitement endocrinien.
    • Ou jusqu'à récidive.
  • Exceptions <40 ans, pas de chimiothérapie
    • Tamoxifène + agoniste de la LHRH (2-5 ans) (analogues de la GnRH) (suppression ovarienne, OFS: suppression de la fonction ovarienne).
    • Monothérapie par agoniste de la LHRH en contre-indication au tamoxifène, par ex. thrombose, embolie.
    • Agoniste de la LHRH + inhibiteur de l'aromatase
  • La survie globale est significativement prolongée selon l'étude ATLAS

Thérapie chez les patientes ménopausées.

Les schémas thérapeutiques suivants peuvent être utilisés:

Chez les femmes ménopausées, les inhibiteurs de l'aromatase de 3ème génération sont supérieurs au tamoxifène en termes de survie sans maladie. Cependant, il existe un risque accru d'arthralgie, de myalgie, l'ostéoporoseet ostéoporotique fracture par rapport au tamoxifène. Il y a moins bouffées de chaleur, événements thromboemboliques et endométriaux cancer. Les inhibiteurs d'aromatase doivent être préférés pour les carcinomes mammaires lobulaires invasifs. Remarque: la moitié des récidives et les deux tiers des cancer du seinles décès liés à la maladie surviennent dans les 15 premières années suivant le diagnostic.

Cible thérapeutique

  • Amélioration du pronostic par hormonothérapie (environ 80% des patients ont une tumeur hormono-sensible); durée: de préférence sur 10 ans.

Notes complémentaires

  • Remarque: selon les données des études internationales dans les 5 ans, 31 à 73% des patients interrompent le traitement adjuvant par tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase! Ceci est connu de conduire à un risque accru de récidive et de mortalité. Sur la base des chiffres suivants, il apparaît que la reprise du traitement conduit également à une amélioration de la progression de la maladie: après huit ans, 89.8% (intervalle de confiance à 95% entre 86.7 et 92.2%) étaient toujours en vie sans maladie progression versus 82.0% (intervalle de confiance à 95% entre 76.6 et 86.3%) des patients n'ayant pas repris le traitement.
  • Le début Cancer du sein Le groupe de collaboration des trialistes a examiné le risque de récidive pendant une période de 15 ans après la fin d'un traitement hormonal réussi. L'étude a montré que le risque de métastases augmenté régulièrement au cours des 15 années suivantes, même dans les carcinomes précoces sans lymphe atteinte ganglionnaire - et à peine atténuée à la fin de la période de suivi de 15 ans. Voici les résultats individuels 15 ans après la fin de l'hormonothérapie:
    • Femmes au stade T1N0 (taille de la tumeur <1 cm) distantes de 10% métastases.
    • Femmes au stade T2N0 (taille de la tumeur 3.1-5 cm) à 20% de distance métastases.

Voir également de brèves informations ci-dessous sur le double blocage Her2, triple négatif cancer du sein (TNBC) thérapie, adjuvant chimiothérapieet chimiothérapie néoadjuvante (NACT).

Ingrédients actifs (indication principale)

Inhibiteurs de l'aromatase de 3e génération (anti-œstrogènes; inhibiteurs de l'aromatase, IA).

Agents Bonus
Anastrozole KI dans les reins sévères /insuffisance hépatique.
exémestane KI dans les reins sévères /insuffisance hépatique.
létrozole KI dans les reins sévères /insuffisance hépatique.
  • Mode d'action: inhibition de la conversion de androgènes aux œstrogènes induits par l'aromatase.
  • Les inhibiteurs de l'aromatase, l'anastrozole et le létrozole, présentent des avantages par rapport au tamoxifène pour la maladie à un stade précoce mais pas tardif (récidives plus tardives; survie plus longue)
  • Pour contrer la perte osseuse due à un traitement adjuvant par inhibiteur de l'aromatase, les biphosphates sont utilisés dans le sein cancer patients atteints de tumeurs ER-positives. Selon une méta-analyse, le bénéfice semble s'étendre au-delà de l'effet stabilisateur de l'os vasculaire: lorsque le traitement est initié après le début de ménopause, cancer-la survie spécifique est grandement améliorée; le stade de la tumeur était sans influence. Ici, le non-azote aminobisphosphonate clodronate et les aminobisphosphonates acide zolédronique ainsi que ibandronate étaient tout aussi efficaces. Aucun avantage n'a été démontré par pamidronate. L'autre bisphosphonates n'a pas pu être évaluée pour l'efficacité car trop peu de femmes avaient été traitées avec eux.
  • * Le sélectif la sérotonine-noradrénaline inhibiteur duloxétine amélioré douleurs articulaires et la qualité de vie avec un traitement par inhibiteur de l'aromatase (le score de la douleur a été réduit en placebo groupe).

Remarque supplémentaire

  • La suppression ovarienne réduit le risque à long terme de récidive du carcinome du sein à récepteurs positifs chez les patientes plus jeunes:
    • Survie sans maladie 8 ans après le début de l'étude:
      • Traitement au tamoxifène seul: 78.9%.
      • Association tamoxifène et suppression ovarienne: 83.2%.
      • Combinaison de exémestane plus suppression ovarienne: 85.9%.
    • Taux de survie globale à 8 ans:
      • Traitement au tamoxifène seul: 91.5%.
      • Association tamoxifène et suppression ovarienne: 93.3%.
      • Combinaison de exémestane plus suppression ovarienne: 92.1%.

Antiestrogènes

Ingrédients actifs Bonus
Fulvestrant KI en cas d'insuffisance hépatique sévère
  • Mode d'action: antagoniste des œstrogènes sans effet résiduel de type œstrogène (régulation à la baisse des récepteurs des œstrogènes).
  • Utilisation dans le carcinome du sein métastatique hormono-sensible ou localement avancé de la femme ménopausée, ou en cas de récidive ou d'échec du traitement sous tamoxifène.
  • Chez les patientes atteintes d'un carcinome mammaire métastatique aux récepteurs œstrogéniques positifs, l'association fulvestrant et l'inhibiteur d'aromatase anastrozole s'est avéré avoir des avantages à long terme dans un essai clinique randomisé. Il a prolongé la survie globale: la survie médiane était de 49.8 mois contre 42.0 mois dans le anastrozole groupe.
  • Dans un essai de phase III, l'inhibiteur de PIK3 alpélisib, en combinaison avec fulvestrant, a presque doublé la survie sans progression chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatifs.

Modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM).

Ingrédients actifs
Le tamoxifène
  • Mode d'action: antagoniste des œstrogènes: mammaire; œstrogéno-agoniste: endomètre.
  • Le tamoxifène est converti en un métabolite actif endoxifène via le cytochrome P450 (CYP) enzymes, entre autres voies.
  • Remarque: le génotype CYP2D6 d'un patient fournit des informations sur la concentration plasmatique d'endoxifène à atteindre; 20 à 33% des patients sous tamoxifène n'atteignent pas la concentration plasmatique d'endoxifène thérapeutique souhaitée à la dose standard! Conclusion: le génotypage du CYP2D6 pour le traitement par le tamoxifène est nécessaire!
  • Thérapie de choix dans le carcinome du sein à récepteurs hormonaux positifs.
  • Un traitement anti-hormonal avec du tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase (voir ci-dessus) réduit non seulement le risque de récidive, mais également le risque de carcinome du sein controlatéral (- 52%; risque relatif 0.48; 0.22-0.97).
  • Les jeunes femmes (<35 ans) atteintes d'un carcinome du sein à récepteurs hormonaux positifs bénéficient davantage (réduction du risque de récidive) de la suppression de la fonction ovarienne en association avec le tamoxifène ou exémestane que d'un traitement avec le tamoxifène seul.

Agonistes de la GnRH (Analogues de la GnRH) (suppression ovarienne, OFS; suppression de la fonction ovarienne).

Agents
Goséréline
  • Mode d'action: supprimer la production ovarienne d'œstrogènes → ↓ des taux sériques d'œstrogènes, jusqu'à des niveaux chez les femmes ménopausées.

Thérapie ciblée (thérapie ciblée, moins communément appelée thérapie de biologie moléculaire ou moléculaire).

Les substances utilisées dans la thérapie ciblée bloquent spécifiquement les processus dans les cellules cancéreuses qui sont importants pour la croissance des tissus tumoraux. Des anticorps monoclonaux

Substances actives
Bevacizumab
Pertuzumab
Trastuzumab, emtasine
  • Mode d'action Bevacizumab: anticorps IgG1 humanisé monoclonal recombinant contre le VEGF.
  • Mode d'action Pertuzumab: anticorps monoclonal de classe IgG humanisé recombinant qui se lie à HER2 (mais à un épitope différent de l'anticorps HER2 trastuzumab).
  • Mode d'action trastuzumab: anticorps contre le facteur de croissance HER2 / neu.
  • Lettre à main rouge: Herceptin (trastuzumab), 03/23/2017: Stack monitoring fonction cardiaque avant, pendant et après le traitement par trastuzumab pour réduire l'incidence et la gravité des dysfonctionnements ventriculaires gauche et congestifs Cœur échec (CHI).
  • Mode d'action Trastuzumab emtansine: L'anticorps trastuzumab est couplé à une cytotoxine (dérivé de maytansine DM1). La cytotoxine est transportée sous une forme inactive dans les cellules tumorales et n'y exerce qu'un effet cytostatique. Doux envers les cellules saines.
  • Patients atteints d'un carcinome du sein HER2-positif, dans lequel les cellules tumorales sont toujours détectables après néoadjuvant chimiothérapie, le conjugué anticorps-médicament trastuzumab emtansine peut protéger contre les récidives plus longues que le seul anticorps trastuzumab.

Inhibiteur de la tyrosine kinase

Ingrédient actif
Nératinib
  • Mode d'action: liaison irréversible aux domaines TKI intracellulaires de HER1, HER2 et HER4 b
  • Indication: traitement adjuvant de patients adultes atteints d'un carcinome du sein de stade précoce surexprimé / amplifié HER2 à récepteurs hormonaux positifs ayant terminé un traitement adjuvant à base de trastuzumab il y a moins d'un an
  • Effets secondaires: Diarrhée (93.6%), nausée (42.5%), sensation de fatigue (27.3%), vomissement (26.8%), douleurs abdominales (22.7%), exanthème (15.4%), perte d'appétit (13.7%), supérieure douleurs abdominales (13.2%), stomatite / mucite (11.2%) et spasmes musculaires (10.0%)

Inhibiteur de la tyrosine kinase EGFR

Agents
Lapatinib
  • Mode d'action: bloque le récepteur EGF et le récepteur HER2.

Inhibiteur CDK4 / 6 (inhibiteur CDK4 / 6).

Ingrédients actifs
Abémaciclib
Ribociclib
  • Mode d'action: inhibiteur sélectif des kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6; augmente l'efficacité des partenaires thérapeutiques antihormonaux grâce à des effets synergiques.
  • IQWiG (2/6/2020): En conséquence, pour le traitement endocrinien initial avec ribociclib en association avec l'inhibiteur d'aromatase létrozole et pour le traitement endocrinien de suivi avec ribociclib plus fulvestrant, l'avantage supplémentaire n'est pas prouvé. Pour une thérapie endocrinienne initiale avec ribociclib plus le fulvestrant, d'autre part, il y a une indication d'un petit avantage supplémentaire.
  • Remarque: Chez les femmes préménopausées ou périménopausées, le traitement endocrinien doit être associé à un agoniste de la LHRH.
  • Essai MONALEESA-7 (étude de phase III): le ribociclib en association avec un traitement hormonal chez les femmes préménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé prolonge de manière très significative la survie globale: parmi la plupart des femmes préménopausées non traitées, 70.2% étaient encore en vie à 42 mois. Le cancer du sein avancé HER2 doit avoir accès aux inhibiteurs de CDK4 / 6 tels que le ribociclib.

inhibiteur de mTOR²

Ingrédients actifs
L'évérolimus
  • Mode d'action: inhibiteur de mTOR² (cible mammifère de la rapamycine), bloque une protéine qui joue un rôle dans des processus métaboliques importants dans les cellules tumorales → prolonge la survie dans le carcinome métastatique du sein; neutralise la résorption osseuse

Les données de l'essai BOLERO-2 démontrent que l'évérolisme, inhibiteur de mTOR², associé à l'inhibiteur de l'aromatase exémestane, prolonge de manière significative la survie sans progression (SSP) chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé ER + / HER2.

Blocus double Her2

Dans le carcinome du sein métastatique HER2-positif, double blocage Her2 avec le anticorps trastuzumab et pertuzumab avec une chimiothérapie à base de taxane est standard dans le traitement de première intention. Dans l'essai CLEOPATRA, la combinaison de docétaxel avec trastuzumab et pertuzumab amélioration de la survie sans progression (PFS). Résultats d'une analyse en sous-groupe de l'essai HER2CLIMB: Tucatinib (inhibiteur de petite molécule de HER2 pour le traitement du cancer du sein HER2-positif; posologie; 300 mg par voie orale, 2 x par jour) en plus du trastuzumab et capécitabine (précurseur de 5-fluorouracile) prolonge considérablement la survie des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif cerveau métastases (tumeurs filles dans le cerveau), après un an, 40.2% des patients tucatinib thérapie combinée étaient toujours sans progression du SNC (progression de la maladie dans le système nerveux) (bras témoin: 0 patient).

Traitement du cancer du sein triple négatif (TNBC)

Le pronostic du cancer du sein métastatique triple négatif promet d'être amélioré par l'immunothérapie avec des inhibiteurs de point de contrôle.L'essai IMpassion-130 a démontré un bénéfice significatif et cliniquement pertinent de l'immunothérapie avec un inhibiteur de point de contrôle dans le TNBC métastatique. Cependant, cela ne s'applique qu'aux patients chez lesquels les cellules immunitaires infiltrant la tumeur exprimant PD-L1 couvrent au moins 1% de la zone tumorale (PD-L1 IC +), ce qui est le cas dans environ 40% des TNBC non traités. Le risque de progression ou de décès dans le cancer du sein métastatique triple négatif est réduit de 35% avec un traitement de première intention par pembrolizumab en plus de la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule.

Inhibiteurs de PARP dans le traitement des tumeurs BRCA avancées

Les inhibiteurs de PARP bloquent une enzyme impliquée dans la réparation de l'ADN. Olaparib, de la classe de médicaments connu sous le nom de PARP (poly-ADP-ribose polymérase), est déjà utilisé pour traiter BRCA-positif cancer de l'ovaire. Dans une première étude de phase III randomisée ouverte avec olaparib (dose de 300 mg / jour), les résultats des patientes atteintes d'un cancer du sein BRCA positif (+ HER2 négatif) ont été améliorés par rapport à la chimiothérapie standard: avec olaparib, le délai médian de progression était de 7.0 mois contre 4.2 mois avec une chimiothérapie standard. L'inhibiteur PARP thalazoparib, qui empêche la réparation des défauts de copie dans les cellules tumorales, prolonge également la survie sans progression (19.5 à 22.3 mois) dans le cancer du sein BRCA1 / 2 avancé dans un essai de phase III.

Chimiothérapie

Chimiothérapie adjuvante

Selon les recommandations de la Conférence de Saint-Gall 2011, les indications de la chimiothérapie adjuvante comprennent:

  • Luminal de type B
    • HER 2 négatif
    • HER 2 positifs
  • HER 2 positif (non luminal)
  • Triple négatif (canalaire)
  • Luminal A dans une maladie avancée, par exemple.
    • ≥ 4 ganglions lymphatiques
    • Grade 3
    • Ki-67 ≥ 14%

Avis:

  • Si la chimiothérapie adjuvante n'est pas commencée dans les 120 jours suivant le diagnostic d'un carcinome du sein opérable, cela entraîne des pertes de survie d'environ 30%.
  • Thérapie avec l'analogue GnRH goséréline peut empêcher l'apparition prématurée de ménopause en raison de la chimiothérapie et de préserver la fertilité chez les femmes préménopausées atteintes d'un carcinome du sein à récepteurs hormonaux négatifs.

Les schémas chimiothérapeutiques suivants sont actuellement couramment utilisés. Directive S3 (7) p. 340.

Programme Cyclophosphamide (C) Anthracyclines : Doxorubicine(A) Épirubicine (E). 5-fluorouracile (F) Taxanes (T): paclitaxel (P) docétaxel (D) Méthotrexate (MTX) Wdh. (faire du vélo)
FEC 500 à 600 mg / m2 iv d 1 100 mg / m2 iv d 1 (E) 500 à 600 mg / m2 iv d 1 chaque 3 semaines
FAC / CAF 500 à 600 mg / m2 iv d 1 60 mg / m2 iv d 1 (A) 500 à 600 mg / m2 iv d 1 chaque 3 semaines
CEF 75 mg / m2 po d 1 à 14 60 mg / m2 iv j 1 +8 (E) 500 mg / m2 iv d 1 - - chaque 4 semaines
ACTE 600 mg / m2 iv j 1 cycle 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) cycle 1-4 1 75 mg / m2 j 1 (P) cycle 5-8 ou 80 mg / m2 j 1, 1 2 fois par semaine. chaque 3 semaines
CA D 600 mg / m2 iv j 1 cycle 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) cycle 1-4 1 00 mg / m2 j 1 (D) cycle 5-8 chaque 3 semaines
TAC 500 mg / m2 iv d 1 50 mg / m2 iv d 1 (A) - 75 mg / m2 j 1 (J) - chaque 3 semaines

Remarques / Recommandations

  • La chimiothérapie d'association adjuvante peut réduire la récidive et la mortalité.
  • doser intensité des anthracyclines: Doxorubicine 20 mg / m2 / semaine, épirubicine au moins 30 mg / m2 / semaine. Le planifié dose l'intensité doit être maintenue en raison de l'efficacité.
  • Traitement endocrinien adjuvant (postérieur à la chimiothérapie) en cas de statut positif des récepteurs hormonaux (ER-pos.et / ou PgR-pos.).
  • En raison du risque cardiaque plus élevé, le trastuzumab ne doit pas être administré en association avec des anthracyclines (doxorubicine, épirubicine). Dans ce cas, le trastuzumab est administré après la fin de l'anthracycline administration ou, dans le cas de régimes échelonnés, avec le taxane.
  • Dans la maladie HER-2 positive, le pertuzumab et le trastuzumab associés à une chimiothérapie à base de taxane sont désormais standard dans le traitement de première intention (essai CLEOPATRA).
  • Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et présentant un carcinome du sein localement avancé ou métastatique, une chimiothérapie cyclophosphamide en association avec un traitement antiHER2 peut être la meilleure voie pour les patients très âgés au lieu d'un traitement par docétaxel (en raison d'une toxicité réduite avec une bonne efficacité).

Chimiothérapie systémique primaire (PST)

Ceci est également connu sous le nom de chimiothérapie néoadjuvante (NACT) et est maintenant le traitement standard administré aux patients atteints de:

  • Cancer du sein localement avancé (LABC: cancer du sein localement avancé).
    • Définition:
      • > 5 cm en clinique, mammographie ou échographie.
      • sécurisé peau atteinte (rougeur, ulcération).
      • Infiltration de la paroi thoracique (muscle ou côtes),
      • Axillaire infiltré de tumeur lymphe nœuds, fixes.
      • Ganglions lymphatiques affectés métastatiquement dans l'apex axillaire ou sous-claviculaire
  • Carcinome mammaire primaire non résécable
  • Carcinome inflammatoire du sein

Sentinelle lymphe les ganglions doivent être extirpés avant de commencer la chimiothérapie. Un traitement néoadjuvant peut entraîner un taux plus élevé de traitement conservateur du sein. L'effet est le plus important dans les carcinomes à récepteurs hormonaux négatifs. Si une chimiothérapie néoadjuvante est indiquée, elle doit inclure une anthracycline et un taxane (trastuzumab + pertuzumab si HER2 positif) .6 à 8 cycles doivent être réalisés. L'étendue de la radiothérapie postopératoire est basée sur la propagation de la tumeur d'origine avant la chimiothérapie, et non sur les résultats après la chimiothérapie. La chimiothérapie est généralement associée à une ablation ultérieure suivie d'une radiothérapie, rarement l'inverse. Parfois, une chirurgie mammaire conservatrice peut être pratiquée ultérieurement. Notes complémentaires

  • Essai BrighTNess: dans la forme hautement agressive du carcinome du sein triple négatif (TNBC) de stade 2 ou 3 avec et sans mutations germinales BRCA, l'inhibiteur de PARP vélaparib en association avec une chimiothérapie néoadjuvante standard n'a pas augmenté le taux de rémission pathohistologique complète (pCR) . Une analyse secondaire d'un essai clinique randomisé portant sur 604 femmes atteintes d'un cancer du sein triple négatif de stade II à III a montré que néoadjuvant thérapie systémique a assuré la préservation du sein chez 53.2% des patientes qui auraient autrement mastectomie, augmentant le pourcentage de patientes éligibles à la préservation du sein de 76.5% au moment du diagnostic à 83.8%.

Recommandations diététiques pendant la chimiothérapie

Dans une étude de phase II, sur 129 femmes atteintes d'une tumeur mammaire HER2-négative non métastatique de stade II / III ayant planifié une chimiothérapie néoadjuvante AC-T ou FEC-T, trois jours de jeûne avec de la soupe, du bouillon et du thé avant la chimiothérapie semblait augmenter les taux de réponse et améliorer la régression tumorale. Limitation: petit nombre de participants; mauvaise adhérence (seulement un tiers des jeûne-imiter régime groupe maintenu jeûne pour quatre cycles de chimiothérapie, et seulement un cinquième pour tous les cycles de chimiothérapie); les résultats d'essais plus importants attendent. Légende