Cancer colorectal (carcinome du côlon): causes

Pathogenèse (développement de la maladie)

Le carcinome colorectal (CCR) peut être divisé pathogéniquement en trois catégories:

• 70% surviennent de manière sporadique («séquence adénome-carcinome»).
• 20-30% en raison de polymorphismes et gène locus à faible pénétrance en combinaison avec divers facteurs environnementaux. Cela conduit au développement d'un CCR familial (polygénique).
• Environ 5% de tous les CRC sont d'origine héréditaire.

Les lésions précurseurs sont des adénomes (IEN) du tractus gastro-intestinal (tractus gastro-intestinal), qui peuvent évoluer en adénocarcinomes après différents intervalles de temps (plusieurs mois à années). Les adénomes sont classés selon l'OMS en formes de bas grade (LGIEN = néoplasie intraépithéliale de bas grade) et de haut grade (HGIEN = néoplasie intraépithéliale de haut grade). Histologiquement, les adénomes sont subdivisés selon le schéma de croissance suivant:

• Adénomes tubulaires avec> 80% de structure d'arbre tubulaire (70 à 80% de tous les adénomes et environ 90% des adénomes <1 cm).
• Adénomes villeux (> 80% de structures villeuses) ou adénomes tubulo-villeux (20 à 80% des portions villeuses) adénomes (au total, environ 20% de tous les adénomes).

En plus de la séquence adénome-carcinome, d'autres voies de carcinogenèse sporadique existent:

• Carcinogenèse dentelée (lésion précurseur: «adénome dentelé sessile (SSA)» [typiquement> 5 mm, plat surélevé et situé sur le côté droit côlon] Remarque: les SSA sont relativement difficiles à détecter par voie endoscopique; par conséquent, peut être une cause majeure de soi-disant carcinomes d'intervalle.
• Type mixte combinant les caractéristiques génétiques moléculaires des deux autres voies cancérigènes [lésions précurseurs: «adénome dentelé traditionnel (TSA)» ou adénome villeux].

La plupart des carcinomes colorectaux surviennent au fil des années à partir d'adénomes - ce que l'on appelle la séquence adénome-carcinome. Une accumulation de mutations (modifications du matériel génétique) en est responsable. Le pic d'adénome survient environ 10 ans avant l'apparition du carcinome. À mesure que la taille de l'adénome augmente, le risque de développer un carcinome invasif augmente également. Les causes de la gène les altérations qui sont en fin de compte responsables de la transition d'une cellule muqueuse intestinale normale en une cellule cancéreuse ne peuvent généralement pas être identifiées avec précision. C'est un événement multifactoriel. La polypose adénomateuse familiale (FAP) se caractérise par la présence d'innombrables polypes dans l'intestin. Celles-ci dégénèrent en FAP à 100% (= précancérose obligatoire), généralement dès la 15e année de vie! 1 personne sur 10,000 XNUMX est touchée par cette maladie. Début de le dépistage du cancer colorectal comme coloscopie dès l'âge de 10 ans, la polypose associée à la MUTYH (MAP) est la plus importante diagnostic différentiel de FAP. Le phénotype est généralement le même que l'AFAP; MAP a également un risque à vie très élevé de CRC. Cependant, en raison de l'hérédité autosomique récessive, il n'y a qu'un faible risque de maladie chez les enfants d'un patient et de porteurs hétérozygotes. Le diagnostic n'est généralement possible que par des tests de génétique moléculaire. Chez les personnes ayant une prédisposition non diagnostiquée au HNPCC (héréditaire non polypose colorectale cancer, aussi connu sous le nom "Syndrome de Lynch«; voir ci-dessous), le risque de développer un cancer colorectal est supérieur à 80%. Cependant, ce risque ne peut être détecté par la survenue accrue d'adénomes - le côlon les carcinomes du HNPCC ne se développent pas à la base des adénomes ou polypes. De ce fait, un programme de dépistage intensifié est nécessaire. Dans la plupart des cas, cette prédisposition n'est suspectée que lorsque des parents plus jeunes ont également côlon carcinome. Remarque: le regroupement familial n'équivaut pas toujours à un risque génétique. Dans une étude cas-témoins du risque de CCR, les antécédents familiaux et un test de risque génétique se complètent dans la prédiction. À la surprise générale initiale, il y avait peu de chevauchement entre les patients ayant des antécédents familiaux positifs et ceux ayant un score de risque génétique élevé. Les patients qui avaient à la fois un score de risque génétique élevé et d'autres membres de la famille atteints de cancer avait un risque multiplié par 6 de CCR. Microbiome et cancer du côlon

Une analyse de métagénome compagnon montre que certains intestinaux les bactéries (y compris Fusobacterium nucleatum) produisent des quantités accrues de molécules pouvant être responsable de la cancérogenèse. Une «signature génétique» peut être démontrée, avec laquelle le flore intestinale of cancer les patients et les personnes en bonne santé ont pu être bien distingués: la courbe d'optimisation limite (AUROC), qui combine sensibilité et spécificité, a atteint une valeur de 0.80 (0.5 est le hasard, 1.0 certitude. secondaire acides biliaires des métagénomes du CRC suggère un lien métabolique entre vider microbes et une teneur élevée en matières grasses et en viande régime. La bactérie intestinale Streptocoque gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) pourrait potentiellement représenter une composante étiologique importante dans le développement du CCR. Anticorps à SGG protéines ont été trouvés plus fréquemment chez les participants à une étude qui ont développé plus tard un cancer colorectal que chez ceux qui sont restés sans cancer. Infection au VPH et carcinome anal

In carcinome anal (cancer anal), l'infection par le virus du papillome humain (VPH) est causale dans 80 à 85% des cas.

Étiologie (causes)

Causes biographiques

• Fardeau génétique
  • Dans une étude cas-témoins allemande DACHS portant sur près de 4,450 patients et 3,480 témoins sains, il a été constaté que les 100 polymorphismes mononucléotidiques (SNP) connus pour influencer le risque de cancer colorectal n'expliquaient que 10 à 23% du risque de cancer colorectal, selon le Méthode de calcul; cela indique que le risque résiduel important peut être dû au compte d'un mode de vie appris par la famille.
  • Les parents au premier degré des patients atteints de cancer colorectal: 1.7 à 2.0 fois le risque de cancer colorectal par rapport à la moyenne de la population
    • Le risque à vie pour les frères et sœurs est de 7%, soit 1.7 fois celui des personnes sans antécédents familiaux positifs; similaire pour les demi-frères et sœurs (risque à vie de 6%)
  • Parents au deuxième degré des patients atteints d'un cancer colorectal: multiplié par 1.3
  • Parents des patients qui ont développé la maladie à moins de 40 ans: risque le plus élevé (hazard ratio [HR], 2.53; intervalle de confiance à 95% [IC], 1.7-3.79)
  • Risque génétique dépendant des polymorphismes géniques:
    • Gènes / SNP (polymorphisme nucléotidique unique; anglais: polymorphisme nucléotidique unique):
      • Gènes: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
      • SNP: rs4779584 dans une région intergénique.
        • Constellation des allèles: CT (1.23 fois).
        • Constellation d'allèles: TT (1.70 fois)
      • SNP: rs6983267 dans une région intergénique.
        • Constellation d'allèles: GT (1.39 fois).
        • Constellation d'allèles: GG (1.68 fois)
      • SNP: rs2273535 dans le gène AURKA.
        • Constellation des allèles: TT (1.5 fois).
      • SNP: rs4143094 dans le gène GATA3
        • Constellation d'allèles: TT (risque de 1.39 fois dû à la consommation de viande rouge).
        • Constellation d'allèles: GT (risque 1.17 fois dû à la consommation de viande rouge).
        • Constellation des allèles: GG (faible risque de le cancer du côlon de la consommation de viande rouge).
      • SNP: rs7903146 ​​dans le gène TCF7L2.
        • Constellation des allèles: CT (1.12 fois).
        • Constellation d'allèles: TT (1.25 fois)
      • SNP: rs4939827 dans le gène SMAD7.
        • Constellation des allèles: CT (0.86 fois).
        • Constellation d'allèles: CC (0.73 fois)
  • Maladies génétiques
    • Polypose adénomateuse familiale (FAP); mutation du gène de l'adénomatose polyposis coli (APC); autosomique dominant; surtout si les personnes touchées étaient âgées de moins de 50 ans au début! ainsi que si des parents proches avaient d'autres cancers, par exemple, un carcinome du sein (cancer du sein), carcinome ovarien (cancer de l'ovaire) ou un carcinome de l'endomètre (cancer de l'utérus)Polypes: Adénomes,> 100 à> 1,000 10 polypes; adénomes à partir de 20 ans et CRC à partir de XNUMX ans; obligatoire précancéreuse (risque de dégénérescence relativement élevé).
    • HNPCC (anglais «Cancer colorectal héréditaire sans polypose»; carcinome colorectal héréditaire sans polypose; Syndrome de Lynch; environ une personne sur 500 porte une mutation pathogène) autosomique dominant (mutation germinale de la réparation de l'ADN enzymes; l'un des quatre gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 présente une mutation); polypes: adénomes, simples à> 30 polypes; âge médian au moment du diagnostic de CCR 40 ans En plus du risque accru de cancer colorectal précoce, les porteurs de mutations développent une incidence plus élevée de cancer de l'ovaireLes tumeurs dermatologiques telles que les adénomes sébacés peuvent également être associées au HNPCC. Remarque: Le risque médian de développer un cancer de l'endomètre dans de tels cas est d'environ 45 ans.
    • Autres syndromes de polypose:
      • Hérédité autosomique dominante: syndrome de Gardner, syndrome de Peutz-Jeghers, polypose juvénile familiale (FJP), syndrome de Cowden, syndrome de Turcot avec polypose.
      • Hérédité incertaine: polypose hyperplasique [les syndromes de polypose gastro-intestinale héréditaire sont responsables d'environ 1% de tous les cas de cancer du côlon]
• Antécédents médicaux:
  • Tout adénome détecté histologiquement (par des tissus fins) représente un risque accru de cancer colorectal. Cela est particulièrement vrai pour:
    • Adénomes multiples (≥ 3)
    • Adénomes de grande taille (> 1 cm)
  • État après un carcinome mammaire (cancer du sein).

Causes comportementales

• Nutrition
  • Consommation élevée de viande rouge, c'est-à-dire de viande musculaire de porc, de bœuf, d'agneau, de veau, de mouton, de cheval, de mouton, de chèvre
    • La viande rouge est classée par le monde Santé Organisation (OMS) comme «probablement cancérigène pour l'homme», c'est-à-dire cancérigène. causant) effet de tabac tabagisme. Les produits à base de viande comprennent les produits dont le composant de viande a été conservé ou amélioré en saveur par des méthodes de transformation telles que le salage, la salaison, tabagisme, ou en fermentation: Saucisses, du froid coupes, jambon, corned-beef, viande séchée séchée à l'air, viande en conserve. La consommation quotidienne de 50 g de viandes transformées (équivalant à deux tranches de saucisse) augmente le risque de le cancer du côlon de 18% et la consommation quotidienne de 100 g de viande rouge de 17%.
    • D'autres études suggèrent que fonte ingéré avec de la viande peut contribuer à l'augmentation du risque, car le fer peut favoriser la formation de composés nitroso nocifs dans le corps. La viande rouge ou les viandes transformées ont une moyenne plus élevée fonte contenu que la volaille, de sorte que sa consommation peut ne pas avoir affecté le risque de cancer colorectal dans cette étude.
    • Une méta-analyse de plusieurs études prospectives de cohorte a démontré un risque accru de cancer colorectal avec une consommation très élevée de viande de bœuf et d'agneau. Le porc n'était pas associé à un risque accru de cancer.
    • Études chez des rats atteints d'un carcinome du côlon chimiquement induit (chimiquement le cancer du côlon) a uniformément montré que les hémoglobine (rouge sang pigment) et la viande rouge favorisent les lésions (lésions tissulaires) dans l'intestin en tant que précurseur du carcinome (tumeur). Le mécanisme est encore inconnu, mais l'hème fonte a un effet catalytique (accélérateur) sur la formation endogène (endogène) de composés nitroso cancérigènes (favorisant le cancer) et sur la formation de cytotoxiques (endommageant les cellules) et génotoxiques (endommageant les gènes) aldéhydes par peroxydation lipidique (conversion de Les acides gras, créant des radicaux libres).
    • Hämeisen, mais pas le fer inorganique, favorise la production de ROS (réactif oxygène espèces, ROS) et les dommages oxydatifs de l'ADN dans les cellules HCEC et CRC (HCEC = cellules épithéliales du côlon humain / cellules du côlon humain; CRC = carcinome colorectal / côlon et cancer rectal).
    • D'autres études décrivent les protéines animales comme un facteur de risque indépendant. Avec les régimes riches en protéines, protéines, peptides et urée passer dans le côlon. En tant que produit final du métabolisme bactérien, des ions ammonium se forment, qui ont un effet cytotoxique.
  • Trop peu de consommation de poisson; corrélation inverse entre la consommation de poisson et le risque de maladie.
  • Trop peu de consommation de fruits et légumes
  • Aromatique hétérocyclique amines (AHA) - ceux-ci se forment exclusivement lorsque les aliments (en particulier la viande et le poisson) sont chauffés (> 150 ° C) et sont considérés comme cancérigènes. Les HAA se développent principalement dans la croûte. Plus la viande est dorée, plus il se forme de HAA. Les personnes qui ont un apport élevé en AHA ont un risque 50% plus élevé de développer des polypes (adénomes) du côlon (gros intestin), qui sont souvent des lésions précancéreuses (précurseurs) du carcinome du côlon (cancer du côlon).
  • Alimentation trop riche en graisses (apport élevé en Les acides gras d'origine animale et de l'acide gras polyinsaturé linoléique (acide gras oméga-6), contenu dans le carthame, le tournesol et maïs huile) et faible en complexe glucides et fibre.
  • Carence en micronutriments (substances vitales) - y compris un apport insuffisant de vitamines C et D, calcium (le calcium se lie aux promoteurs tels que acides biliaires) et sélénium; voir Prévention avec des micronutriments.
• Consommation de stimulants
  • Alcool (femelle:> 20 g / jour; mâle:> 30 g / jour); ≥ 50 g / jour d'alcool augmentation significative de la mortalité par cancer colorectal (taux de mortalité).
  • Tabac (fumer)
• L'activité physique
  • Inactivité physique
    • > 14 heures de consommation de télévision par semaine en tant que mesure de l'inactivité physique augmentent la probabilité de cancer colorectal de près de 70%, même à moins de 50 ans
    • Cardiorespiratoire élevé de l'aptitude (moyenne de 13.0 MET ≈ 13 fois le taux métabolique de base) à l'âge moyen a entraîné une réduction de 44% de la mortalité par cancer colorectal (taux de mortalité par cancer colorectal)
  • «Fréquent» (risque 24% plus élevé).
• Situation psychosociale
  • Travail élevé stress: + 36% de cancer colorectal (carcinomes du côlon (gros intestin) et rectum (rectum)).
  • Travail de nuit - selon l'évaluation du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC), le travail posté est considéré comme «probablement cancérigène» (cancérogène du groupe 2A).
• Surpoids (IMC ≥ 25; obésité):
  • Pour chaque 5 kg de gain de poids, augmentation de 5% du risque de cancer du côlon.
  • Adolescents en surpoids ou obèses à l'adolescence (17 ans):
    • 50% de risque accru de cancer du côlon plus tard chez les adolescents en surpoids ou obèses
    • 70 pour cent de risque accru de cancer rectal pour les hommes obèses; les femmes obèses ont augmenté d'environ 100%
    • L'obésité n'était pas associée de manière significative au cancer rectal (cancer du rectum)
  • Une prise de poids sévère chez le jeune adulte était associée à un risque accru de cancer colorectal.
  • Augmentation du tour de taille et leptine récepteur et élevé HbA1c les niveaux.
• Distribution de la graisse corporelle Android, c'est-à-dire graisse corporelle abdominale / viscérale, tronculaire, centrale (type pomme) - il y a un tour de taille élevé ou un rapport taille / hanches (THQ; rapport taille / hanches (WHR)); L'augmentation de la graisse abdominale a un fort effet athérogène et favorise les processus inflammatoires («processus inflammatoires») Lors de la mesure du tour de taille selon la directive de la Fédération internationale du diabète (FID, 2005), les valeurs standard suivantes s'appliquent:
  • Hommes <94 cm
  • Femmes <80 cm

  L'Allemand Obésité La société a publié des chiffres un peu plus modérés pour le tour de taille en 2006: <102 cm pour les hommes et <88 cm pour les femmes.

Causes liées à la maladie

• Maladie inflammatoire de l'intestin (MII) - la survenue de colite ulcéreuse, de cholangite sclérosante primitive et de polypes post-inflammatoires chez les patients atteints de MII augmente le risque de cancer colorectal
• La colite ulcéreuse
• Diabète mellitus type 2
  • Les diabétiques sans parents atteints de carcinome du côlon (cancer colorectal) ont un risque tout aussi élevé de cancer colorectal que chez les non-diabétiques familiaux.
  • Les diabétiques dont les parents au premier degré ont reçu un diagnostic de cancer du côlon avaient environ 7 fois plus de risque de développer un cancer colorectal eux-mêmes avant l'âge de 50 ans par rapport à la population générale.
• Cancers, tels que le carcinome mammaire (cancer du sein), carcinome ovarien (cancer de l'ovaire) ou carcinome de l'endomètre (cancer de l'utérus).
• Maladie de Crohn - maladie inflammatoire chronique de l'intestin; il progresse généralement par rechutes et peut toucher tout le tube digestif; caractéristique est l'affection segmentaire de la muqueuse intestinale (muqueuse intestinale), c'est-à-dire que plusieurs sections intestinales peuvent être affectées, qui sont séparées les unes des autres par des sections saines
• Maladie coeliaque (gluten-entéropathie induite) - maladie chronique des muqueuse des intestin grêle (petit intestinal muqueuse), qui est basée sur une hypersensibilité à la protéine céréalière gluten.

Diagnostics de laboratoire - paramètres de laboratoire considérés comme indépendants facteurs de risque.

• hypercholestérolémie (total élevé cholestérol).
• Hypertriglycéridémie
• Matrice métalloprotéinase-7 (MMP-7) élevée dans le sérum - chez les patients atteints d'un cancer du côlon (chez les Caucasiens et les Asiatiques).

Médicaments

• Les patients qui recevaient des antibiotiques pendant deux mois ou plus entre 20 et 39 ans étaient 36% plus susceptibles d'avoir des polypes du côlon (polypes intestinaux) lors de la coloscopie de dépistage lorsqu'ils étaient plus âgés.

Chirurgies

• Ovarectomie (unilatérale ou bilatérale) - ovariectomie: rapport d'incidence standardisé significatif (SIR) de 1.30 (intervalle de confiance à 95% de 1.26 à 1.35):
  • 15 à 29 ans: SIR 1.10; 0.97-1.23
  • Âge 40-49 ans: SIR 1.26-1.19-1.33)

  Risque le plus élevé: 4 premières années après l'ovariectomie (SIR 1.66; 1.51-1.81); ovariectomie bilatérale: deux fois plus susceptible de se développer cancer rectal (cancer rectal) que chez les femmes chez qui un seul ovaire a été prélevé (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Exposition environnementale - intoxications (empoisonnements).

• Nitrate en buvant d'eau (le nitrate est converti dans le corps en nitrite et composés N-nitroso); groupe d'individus exposés au niveau d'exposition le plus élevé à ≥ 16.75 mg / l avait un risque de cancer colorectal près de 20% plus élevé que les individus qui avaient le plus faible apport de nitrate en buvant d'eau à <0.69 mg / l (HR 1.16, IC à 95% 1.08-1.25). CONCLUSION: La limite maximale de 50 mg de nitrate par litre de boisson d'eau dans le cadre de la directive européenne sur l'eau potable devrait être réexaminée.